Martedì, 06 Febbraio 2018 15:52

Tumori, il successo della terapia genica CAR-T

a cura del Gruppo di lavoro FISV "Salute e qualità della vita"*

A un mese dall'inizio del trattamento è stato dimesso un bambino di quattro anni affetto da leucemia linfoblastica acuta (Lla), un tipo di tumore raro che spesso non risponde alle terapie convenzionali. Lo hanno riportato i medici e i ricercatori dell'ospedale pediatrico Bambino Gesù di Roma, in collaborazione con il ministero della Salute, Regione Lazio e Airc. Grazie alla innovativa terapia genica CAR-T (Acronimo di Chimeric Antigen Receptor T Cell) delle cellule tumorali nel midollo del paziente non si rivelano più tracce. Le sue cellule immunitarie – per la precisione i linfociti T – sono state riprogrammate geneticamente per essere addestrate a riconoscere e attaccare il tumore.

Ma come funziona, nel dettaglio, questa nuova risorsa terapeutica?

Fino a ieri, con l'aiuto delle conoscenze della medicina molecolare, i tumori erano aggrediti con molecole di sintesi chimica o di produzione biotecnologica che riconoscevano determinate strutture, chiamate antigeni, presenti nelle cellule tumorali. Spesso però, questi "segnali" antigenici, non sono presenti in maniera univoca in tutte le cellule malate. Il risultato delle terapie tradizionali dunque non permetteva di raggiungere la completa eradicazione del tumore ma soltanto di quelle sottopopolazioni di cellule maggiormente raggiungibili dal farmaco e più sensibili alla sua azione. Nel complesso il risultato era quindi una parziale riduzione della massa e, molto spesso, la sua ricrescita a partire dalle sottopopolazioni cellulari sopravvissute al trattamento.

Il nuovo approccio delle terapie delle leucemie infantili, da qualche giorno oggetto di discussione sulla stampa nazionale, rappresenta un tentativo di superare la barriera della parziale capacità dei farmaci di aggredire tutte le popolazioni di cellule che costituiscono la neoplasia.

Il principio su cui si basa questo trattamento è quello di utilizzare le stesse cellule del sistema immunitario del paziente, in particolare i linfociti T. Queste, una volta prelevate, vengono "modificate" in laboratorio attraverso l'introduzione di una informazione genetica che consente loro di riconoscere le cellule tumorali e di aggredirle. La modifica riguarda la capacità dei linfociti T di attivare meccanismi di aggressione quando riconoscono specifici recettori di membrana sulle cellule tumorali. I linfociti T, così modificati e re-introdotti nel paziente, attaccano e distruggono le cellule malate, ovunque si trovino, portando alla loro scomparsa dall'organismo.

La CAR-T ha avuto numerosi studi clinici negli ultimi anni e, ad agosto 2017, la FDA (l'agenzia regolatoria dei farmaci USA) ha autorizzato una terapia cellulare specifica, brevettata e proposta dall'azienda farmaceutica Novartis, denominata Kymriah(TM)(tisagenlecleucel) per il trattamento di pazienti (giovani e adulti) affetti da leucemia linfoblastica acuta a cellule B refrattaria o dopo ricaduta ai trattamenti convenzionali. I risultati degli studi pre-registrativi hanno evidenziato risultati sbalorditivi su questi pazienti, sui quali non c'era più alcuna aspettativa da parte della medicina, con l'83% di remissioni complete (Totale rimozione delle cellule tumorali dall'organismo in 52 dei 63 pazienti trattati).

A parte le difficoltà tecniche (In particolare la modifica stabile delle cellule T e il mantenimento della loro sopravvivenza), il successo va commisurato con due aspetti critici: il mancato raggiungimento del 100% di risposte (Cioè che tutti i pazienti sottoposti alla terapia rispondano), che comunque non significa sempre cura (Ovverosia scomparsa per sempre della malattia) ma scomparsa della malattia per tempi molto lunghi (mesi e/o anni); e la presenza di eventi avversi anche molto gravi. I linfociti T geneticamente ingegnerizzati, infatti, rimuovono (uccidono) le cellule tumorali attivando meccanismi che promuovono infiammazione e che spesso sono responsabili di eventi avversi di grado 3 e/o 4, di tipo neurologico e sostanzialmente ascrivibili a sindromi da rilascio di citochine (CRS) (MS Magee & A Snook, Challenges to Chimeric Antigen Receptor (CAR)-T Cell Therapy for Cancer, Discov. Med. 2014 Nov;18(100):265-71).

Nel caso "italiano" della bambina trattata con le CAR-T all'ospedale Bambin Gesù di Roma, la strategia di ingegnerizzazione dei linfociti T è andata oltre la capacità di riconoscere le cellule tumorali della leucemia di cui è affetta la piccola paziente. I ricercatori hanno infatti inserito nelle stesse cellule anche un "interruttore" che, nel caso in cui i linfociti T re-infusi causassero eventi avversi gravi, può essere attivato per sopprimere i linfociti stessi prima che questi causino danni all'organismo.

La sfida della terapia cellulare dei tumori però continua, mentre stanno aumentando gli studi clinici che riportano di successi anche al di fuori delle leucemie, in particolare per tumori solidi per i quali la probabilità di successo delle terapie convenzionali sono molto limitate.

* Gruppo di Lavoro FISV "Salute e qualità della vita" - Donata Luiselli (AAI - Associazione Antropologica Italiana), Marco Trevisan (SICA - Società Italiana di Chimica Agraria), Cantelli Forti, Gianni Sava e Patrizia Hrelia (SIF - Società Italiana di Farmacologia), Saverio Giampaoli (SIMA - Società Italiana di Mutagenesi Ambientale), Maria Grazia Pizza (SIMGBM - Società Italiana di Microbiologia Generale), Maria Lodovica Gullino (SIPaV - Società Italiana di Patologia Vegetale)

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