Nobel per la Medicina 2019: come Kaelin, Ratcliffe e Semenza sono arrivati alle conclusioni valse il più grande riconoscimento scientifico di sempre

  • 09 Oct 2019

Il Premio Nobel per la Fisiologia e la Medicina 2019 è stato assegnato a tre scienziati, il ricercatore oncologico William Kaelin (Dana-Farber Cancer Institute, Boston), il fisico Peter Ratcliffe (Università di Oxford, UK e Francis Crick Institute, Londra) e il genetista Gregg Semenza (Johns Hopkins University, Baltimora).

Il premio è stato riconosciuto per i loro studi sui meccanismi con cui le cellule sono in grado di percepire l'assenza di ossigeno e di rispondere modificando il loro metabolismo. Queste scoperte hanno avuto importanti ripercussioni sugli studi delle malattie del sangue e in campo oncologico. Infatti, la capacità di adattarsi alla carenza di ossigeno è una proprietà tipica delle cellule tumorali, che crescono rapidamente e formano una massa compatta, dove le cellule all'interno del tumore devono resistere ad un ambiente con ridotto apporto di ossigeno.

A livello molecolare, gli studi condotti dai tre scienziati hanno portato alla scoperta di due proteine centrali nella risposta cellulare alla carenza di ossigeno, HIF (hypoxia-inducible factor) e VHL (von Hippel-Lindau).

Come sono giunti a queste scoperte? Semenza e Ratcliffe studiavano la regolazione dell'ormone eritroproteina (EPO) in risposta all'ossigeno. In seguito a diminuito apporto di ossigeno, i due scienziati e il loro team hanno osservato che veniva attivato il complesso proteico HIF, un fattore trascrizionale in grado di indurre l'espressione dell'ormone EPO, responsabile dell'aumento del numero di eritrociti nel sangue, oltre ad una serie di altri geni che causano un aumento dell'apporto di glucosio e del metabolismo cellulare. Queste scoperte hanno portato a scoprire i meccanismi molecolari responsabili della plasticità e dell'adattamento cellulare alla carenza di ossigeno.

Kaelin invece studiava una sindrome genetica chiamata von Hippel-Lindau, caratterizzata dalla presenza di mutazioni nel gene VHL, anch'esso regolato dall'ossigeno, e da un'aumentata predisposizione ad alcuni tipi di tumori.
Gli studi di Kaelin e Ratcliffe presto si intrecciarono e si giunse a scoprire un meccanismo di regolazione cellulare in risposta all'ossigeno della proteina HIF da parte di VHL. Infatti, Ratcliffe scoprì che VHL è un enzima E3 ligasi in grado di interagire con il complesso proteico formato da HIF portandolo alla distruzione in seguito ad aumentato apporto di ossigeno, e spegnendone dunque la funzione quando non è più richiesta. Successivamente, Kaelin e Ratcliffe scoprirono una nuova modificazione post-traduzionale della proteina VHL, chiamata prolyl-hydroxylation, che rende VHL in grado di legare HIF, ma che è bloccata in condizioni di carenza di ossigeno, impedendo così la degradazione di HIF mediata da VHL e permettendo la trascrizione genica da parte di HIF.

Da questo - seppur breve e non esaustivo - resoconto, si evince chiaramente come storia e le scoperte di questi scienziati si siano fondate le une sulle altre, in maniera reciproca e complementare, per arrivare al quadro che conosciamo oggi. Rappresentano un chiaro esempio di come la scienza può e deve procedere tramite lo scambio e la conoscenza, oltre che con il rigore e il metodo scientifico.